Οι διαταραχές τρινουκλεοτιδικών επαναλήψεων είναι η παρουσία επαναλαμβανόμενων νουκλεοτιδικών αλληλουχιών που αλλάζουν το μήκος γονιδίων του DNA με συνέπεια την εμφάνιση ορισμένων διαταραχών. Οι γενετικές επεκτάσεις συνδέονται κατά κύριο λόγο με ψυχιατρικές παθήσεις που συνήθως προκαλούνται από είτε την υπερέκφραση ενός γονιδίου που θα προκαλέσει τοξίκωση είτε από την καταστολή που θα προκαλέσει έλλειψη (Jones, Houlden and Tabrizi, 2017).
Οι τρινουκλεοτιδικές επαναλήψεις σε γονίδια συνδεδεμένα με ψυχιατρικές παθήσεις ανιχνεύονται με μεθόδους μοριακής ανάλυσης του DNA. Εξελικτικά, η σύσταση του ανθρώπινου DNA αποτελείται κατά 30% από τρινουκλεοτιδικές επαναλήψεις, ως ανταπόκριση στην προσαρμοστικότητα του με το περιβάλλον (Box, Bonney and Greenfield, 2005).
Τα κοινότερα συμπτώματα ατόμων που κατέχουν υψηλό εύρος τρινουκλεοτιδικών επεκτάσεων στα γονίδια τους εμφανίζουν τα εξής συμπτώματα :
- Διαταραχή Βάδισης
- Διαταραχές Ομιλίας
- Διαταραχές Ακοής
- Μειωμένη Αντίληψη
- Νοητική Καθυστέρηση
- Ανδρική Υπογονιμότητα
Μοριακό υπόβαθρο των τρινουκλεοτιδικών επαναλήψεων
Το λειτουργικό γονιδίωμα του ανθρώπου απαριθμείται σε ~19.000 ενεργός μεταγραφικά γονίδια. Κάθε γονίδιο στο DNA αποτελείται από μεταγραφικές περιοχές (εξώνια) και αμετάγραφες (εσώνια). Σε περίπτωση τρινουκλεοτιδικής επέκτασης αυξάνεται το μήκος της αλληλουχίας του γονιδίου και έχει ως αποτέλεσμα την δυσκολία αναγνώρισης από την RNA πολυμεράση για την μεταγραφή. Ενώ, σε ορισμένες καταστάσεις παρατηρείται η υπερέκφραση της πρωτεΐνης περισσότερο από το φυσιολογικό όριο που δημιουργεί αρνητικές επιπτώσεις στο άτομο λ.χ. (τοξικότητα, καταστολή νευρώνων, αποδυνάμωση νευρικών κυττάρων, οξειδωτικό stress) (Everett, 2004).
Κληρονομικότητα
Σε αντίθεση με τα μονογονεϊκά νοσήματα που βασίζονται σε μετάλλαξη καθορισμένης γενετικής περιοχής π.χ. (CFTR, BRCA1 κτλ). Οι μεταλλάξεις στις τρινουκλεοτιδικές επεκτάσεις μεταβιβάζονται κατά αύξοντα ρυθμό από τους γονείς στους απογόνους. Η ενίσχυση της μεταλλαξιγένεσης από τους γονείς στα παιδιά σχετίζεται και με περιβαλλοντικούς παράγοντες. Περιβαλλοντικοί ρυθμοί όπως κακή διατροφή, έλλειψη άσκησης, κάπνισμα, είδος εργασίας και έντονο άγχος, συνήθως προκαλούν την δημιουργία ελεύθερων ριζών αποδυναμώνοντας μηχανισμούς επιδιόρθωσης DNA του κυττάρου (Cummings and Zoghbi, 2000).
Ο φαινότυπος του ατόμου με διαταραχή γονιδίου από τρινουκλεοτιδικές επεκτάσεις διακρίνεται σε 3 κατηγορίες :
- Ελαφρύς, με μικρή επιρροή μετάλλαξης στο φαινότυπο (υψηλή διεισδυτικότητα / χαμηλής εκφραστικότητα).
- Μέτριος, με ελαφρά συμπτώματα στην νευροψυχιατρική και κινητική διαύγεια του ατόμου (υψηλή διεισδυτικότητα / μεταβλητή εκφραστικότητα).
- Υψηλός – νοσηρός φαινότυπος, το άτομο παρουσιάζει κλινική παθολογία και νοσεί (υψηλή διεισδυτικότητα / υψηλή εκφραστικότητα).
Γενετική Συμβουλευτική
Η γενετική συμβουλευτική σε άτομα με προηγούμενο οικογενειακό ιστορικό νοητικών παθήσεων και κινητικών διαταραχών είναι απαραίτητη. Η εύρεση των γονιδίων που συμβάλλουν στην γενετική νόσο και ο προσδιορισμός των αλληλομόρφων θεωρείται ύψιστης σημασίας για τον καθορισμό των φορέων. Φορείς θετικοί σε τρινουκλεοτιδικές μεταλλάξεις θα πρέπει να υποβληθούν σε γενετική συμβουλευτική για την ενημέρωση των πιθανοτήτων μεταβίβασης των παθογόνων κληρονομικών χαρακτηριστικών στην επόμενη γενιά.
Αναφορές
- Cummings, C.J. and Zoghbi, H.Y. (2000). TRINUCLEOTIDEREPEATS: Mechanisms and Pathophysiology. Annual Review of Genomics and Human Genetics, 1(1), pp.281–328. doi:https://doi.org/10.1146/annurev.genom.1.1.281.
- Box, H., Bonney, H. and Greenfield, J. (2005). The patient’s journey: the progressive ataxias. BMJ, 331(7523), pp.1007–1009. doi:https://doi.org/10.1136/bmj.331.7523.1007.
- Everett, C.M. (2004). Trinucleotide repeats and neurodegenerative disease. Brain, 127(11), pp.2385–2405. doi:https://doi.org/10.1093/brain/awh278.
- Jones, L., Houlden, H. and Tabrizi, S.J. (2017). DNA repair in the trinucleotide repeat disorders. The Lancet Neurology, 16(1), pp.88–96. doi:https://doi.org/10.1016/s1474-4422(16)30350-7.
Άρθρο της HumanGenomics
Μιχαήλ Σεβνταλής
Βιοεπιστήμονας Γενετικής & Σύμβουλος Γενετικής
