Εισαγωγή στο διαβήτη

Ο διαβήτης είναι μια διαταραχή που ανήκει στις μεταβολικές νόσους και είναι αποτέλεσμα της έλλειψης στην έκκριση ινσουλίνης από το πάγκρεας. Συνήθως, ο διαβήτης εκδηλώνεται κατά κύριο λόγο σε άτομα με μεταβολικές διαταραχές μέσης και μεγαλύτερης ηλικίας και χαρακτηρίζεται ως μη αντιστρέψιμη κατάσταση. Εκατομμύρια άνθρωποι νοσούν είτε παραμένουν σε προδιαβητικό-διαβητικό στάδιο. Παρότι ο διαβήτης στο μεγαλύτερο ποσοστό των ανθρώπων εκδηλώνεται στους ενήλικες, σήμερα έχουν παρατηρηθεί αρκετά φαινόμενα σε μικρότερες ηλικίες των 25 ετών που έχουν εμφανίσει διαβήτη. Ο διαβήτης δεν θεωρείται απλή μεταβολική διαταραχή, αλλά νόσος. Σε περίπτωση που το άτομο παραμελήσει το πρόβλημα του, τότε μπορούν να εκδηλωθούν χειρότερα συμπτώματα περισσότερο επιβλαβή για την υγεία του ιδίου.

Διάκριση μεταξύ διαβήτη τύπου Α – Β και μονογονιδιακού διαβήτη

Το μεγαλύτερο ποσοστό των ατόμων που πάσχουν από διαβήτη συνήθως έχουν είτε το σακχαρώδη διαβήτη 1 (με αυτοάνοσα αίτια), είτε το διαβήτη τύπου 2 (ένα κράμα μεταξύ γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων). Υπάρχει και ο μεταβιβασιμος γενετικός διαβήτης από γενετική μετάλλαξη ο λεγόμενος MODY ή αλλιώς μονογονιδιακός σακχαρώδης διαβήτης των νέων.

Οργανική δυσλειτουργία στο διαβήτη

Διαβήτη θεωρούμε την ανεπάρκεια του οργανισμού στη παραγωγή της ινσουλίνης, ένα σημαντικό βιομόριο το οποίο εκκρίνεται από τα βήτα-κύτταρα του παγκρέατος ενός οργανικού αδένα που βρίσκεται στο οπίσθιο τμήμα της άνω κοιλίας μπροστά από τη σπονδυλική στήλη. Το πάγκρεας έχει μικτή ενδοκρινή-εξωκρινή δράση, καθώς παράγει ένζυμα και ορμόνες (ινσουλίνη, σωματοστατίνη και γλυκαγόνη) που ευθύνονται για το μεταβολισμό της γλυκόζης, λιπιδίων, διάσπαση υδατανθράκων και αποδόμηση πρωτεϊνών. Οι παθήσεις στο παγκρεατικό αδένα είναι μικτής προέλευσης με αποτέλεσμα την αναστολή λειτουργίας του. Επειδή το πάγκρεας θεωρείται ζωτικό όργανο οποιαδήποτε δυσλειτουργία χωρίς ιατρική αποκατάσταση θεωρείται απειλητική για τη ζωή. Τα συνήθη αίτια της δυσλειτουργίας του παγκρέατος φαίνονται να είναι : αυτοάνοσες, κληρονομικές καταστάσεις ακόμη και καρκίνο.

Ινσουλίνη

Η Ινσουλίνη είναι μια πεπτιδική ορμόνη (πρωτεϊνική ορμόνη) με μεγάλο βιοχημικό ενδιαφέρον. Αναλυτικότερα, η ινσουλίνη χρησιμεύει στον έλεγχο της γλυκόζης στη κυκλοφορία, την απορρόφηση της γλυκόζης στα κύτταρα στόχος και την ομοιόσταση του οργανισμού. Ανακαλύφθηκε για πρώτη φορά το 1921 από τους F.Banting και C.Best και έχει πολυπεπτιδικό μήκος 51 αμινοξέων. Η ινσουλίνη θεωρείται το κλειδί του μεταβολισμού, δίχως την ινσουλίνη ο οργανισμός ανεπαρκεί στη πρόσληψη της γλυκόζης και απορρόφηση της τροφής (Jennings, Scharfmann and Staels, 2020).

Γενετική της Ινσουλίνης

Όπως όλα τα γονίδια, έτσι και η ινσουλίνη ανταποκρίνεται σε ένα μοναδικό γενετικό τόπο στο ανθρώπινο DNA. Ειδικότερα στον άνθρωπο το γονίδιο της ινσουλίνης INS βρίσκεται στο μικρό βραχίονα του χρωμοσώματος 11 (11q15.5) (National Library of Medicine, 2019). Η βιοσύνθεση της ξεκινάει από τη δημιουργία μεταγράφου mRNA από το αρχικό μόριο τη προ-ινσουλίνη. Η προ-ινσουλίνη έχει συνολικό μήκος αλληλουχίας 110 αμινοξέων και διακρίνεται σε 4 δομικά μέρη.

Από προινσουλίνη σε ινσουλίνη

Μετά τη βρώση της τροφής, η γλυκοζη που θα κυκλοφορήσει στη περιφέρεια ενεργοποιεί x30 τα μετάγραφα του mRNA των βητα παγκρεατικών κυττάρων στη παραγωγή μεταγράφου της ινσουλίνης. Η ινσουλίνη θεωρείται η ώριμη μορφή, για αυτό το πρώτο πολυπεπτίδιο της ινσουλίνης ονομάζεται προ-ινσουλίνη (Welsh et al., 1985).

Η αύξηση συγκέντρωσης γλυκόζης στο αίμα διεγείρει τους υποδοχείς των βήτα παγκρεατικών κυττάρων ενεργοποιώντας μεταγραφικούς παράγοντες όπως το MafA, Neurod1-E47 και PDX-1. Οι μεταγραφικοί παράγοντες προετοιμάζουν τον μεταβολισμό για τη στιγμή της απορρόφησης της γλυκόζης στα κύτταρα στόχος. Το πρώτο βιομόριο είναι η προ-ινσουλίνη μια πολυπεπτιδική ορμόνη μήκους 110 αμινοξέων. Η προινσουλίνη αποτελείται από το Ν-πεπτιδικό άκρο, τα ενδιάμεσα τμήματα Α και Β αλυσίδες και το C-άκρο. Όταν η προινσουλίνη εισέλθει στο trans σύμπλεγμα Golgi προκειμένου να μεταφερθεί στην επιφάνεια τότε το πολυπεπτίδιο ωριμάζει κρατώντας μόνο τη Α και Β αλυσίδα μετατρέποντας το σε ώριμη ινσουλίνη (Vasiljević et al., 2020).

MODY και κληρονομικότητα

Γνωστό είναι ότι ο σακχαρώδης διαβήτης είναι αποτέλεσμα διατροφικών και γενετικών παραγόντων, συνήθως τα περισσότερα συμπτώματα αρχίζουν στο προχωρημένο στάδιο της ζωής. Υπάρχουν αρκετές περιπτώσεις που νέοι άνθρωποι κάτω των 25 ετών με καλή φυσική κατάσταση εκδηλώνουν διαβήτη. Ο διαβήτης των νέων ή διαφορετικά ο κληρονομικός διαβήτης ανήκει στη κατηγορία του Μονογονιδιακού διαβήτη (MODY).

Ο μονιγονιδιακός διαβήτης είναι η πιο συχνή μορφή κληρονομικού διαβήτη σε μη παχύσαρκα παιδιά. Κληρονομείται με αυτοσωμικό επικρατή τρόπο, δηλαδή χρειάζεται έστω 1 παθολογικό αλληλόμορφο από ένα γονέα για να νοσήσει το άτομο. Οι συχνότητα κληρονόμησης του παθολογικού αλληλομόρφου είναι 50% ετερόζυγους γονείς και 100% από ομόζυγους γονείς. Το ηλικιακό έτος του MODY είναι πριν τα 25, καθώς η διαφοροδιάγνωση μπορεί να το λάβει λανθασμένα ως διαβήτη τύπου 1. Το θεραπευτικό σχήμα δεν είναι ίδιο σε όλους τους ασθενείς με MODY, καθώς η βαρύτητα της μετάλλαξης και το είδος φορείας καθιστά περισσότερο εμφανίσιμο το πρόβλημα, επιρεάζοντας και άλλα ζωτικά όργανα όπως έντερο, ήπαρ και σπλήνα (Leibowitz et al., 2002).

Γενετική παθοφυσιολογία

Σε αντίθεση με το σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 & 2, η αιτία του MODY δεν είναι πολυγονιδιακή, αλλά μονογονιδιακή. Ανά βαρύτητα της γενετικής μετάλλαξης ο MODY διακρίνεται σε 6 κατηγορίες. Τα γονίδια που σχετίζονται με την εμφάνιση MODY είναι περισσότερα από 14, με κυρίαρχο το HNF1A και το ομόλογο του HNF4A  της ίδιας οικογένειας που ευθύνονται στο 60% των περιστατικών. Αναλυτικότερα το HNF είναι μια πυρηνική πρωτεΐνη που σε μεταλλαγμένες μορφές αναστέλλει το σήμα διέγερσης της ινσουλίνης από τα βήτα κύτταρα του παγκρέατος και αναστέλλει το μιτοχονδριακό μεταβολισμό. Το γονίδιο HNF1A και HNF4A παρουσιάζει μεγάλη διεισδυτικότητα με αποτέλεσμα το ηλικιακό εύρος εκδήλωσης MODY να κινείται 20-30 έτη.

Γενετικός έλεγχος MODY

Κριτήρια στο να πραγματοποιήσει κάποιος γονιδιακό έλεγχο για έλεγχο MODY είναι το οικογενειακό ιστορικό 3 γενεών και συγγενικών προσώπων με εκδήλωση MODY από 2η – 5η δεκαετία της ζωής τους, αν εξεταστεί ότι δεν έχει διαβήτη τύπου 1 & 2, υψηλή ευαισθησία στην ινσουλίνη, αυξημένη συγκέντρωση σακχάρου στο αίμα.

Γενετική συμβουλευτική

Η γενετική συμβουλευτική είναι μια σύγχρονη υπηρεσία υγείας που βρίσκεται παρούσα για να καλύψει τις ανάγκες ατόμων με κληρονομικές διαταραχές και αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης γενετικής νόσου. Η συμβουλευτική καλύπτει όλο το φάσμα περί των γενετικών παραγόντων στην νόσηση του σακχαρώδου διαβήτη και παράλληλα ενημερώνει τους συμβουλευόμενους για τη καλύτερη διαχείριση του προβλήματος.

Θεραπεία

Μετά τη γενετική συμβουλευτική, οι συμβουλευόμενοι θα είναι σε θέση να κινηθούν περισσότερο ευκίνητα και γρήγορα προκειμένου να διαχειριστούν το πρόβλημα υγείας. Το πρώτο πράγμα είναι η επίσκεψη στην σωστή ιατρική ειδικότητα, η πραγματοποιήση διαγνωστικών εξετάσεων και υπό την επίβλεψη του θεράποντος ιατρού να προχωρήσουν σε εξατομικευμένη θεραπεία.

Αναφορές

• Leibowitz, G., Üçkaya, G., Oprescu, A.I., Cerasi, E., Gross, D.J. and Kaiser, N. (2002). Glucose-Regulated Proinsulin Gene Expression Is Required for Adequate Insulin Production during Chronic Glucose Exposure. Endocrinology, 143(9), pp.3214–3220. doi:https://doi.org/10.1210/en.2002-220174. 
• Jennings, R.E., Scharfmann, R. and Staels, W. (2020). Transcription factors that shape the mammalian pancreas. Diabetologia, [online] 63(10), pp.1974–1980. doi:https://doi.org/10.1007/s00125-020-05161-0
• National Library of Medicine (2019). INS insulin [Homo sapiens (human)] – Gene – NCBI. [online] Nih.gov. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/3630. 
• Vasiljević, J., Torkko, J.M., Knoch, K.-P. and Solimena, M. (2020). The making of insulin in health and disease. Diabetologia, [online] 63(10), pp.1981–1989. doi:https://doi.org/10.1007/s00125-020-05192-7. 
• Welsh, M., Nielsen, D.A., MacKrell, A.J. and Steiner, D.F. (1985). Control of insulin gene expression in pancreatic beta-cells and in an insulin-producing cell line, RIN-5F cells. II. Regulation of insulin mRNA stability. The Journal of biological chemistry, [online] 260(25), pp.13590–4. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3902821/.

Άρθρο της HumanGenomics
Μιχαήλ Σεβνταλής
Βιοεπιστήμονας Γενετικής & Σύμβουλος Γενετικής