Εισαγωγή

Ο καρκίνος είναι η νόσος που όταν μια ομάδα κυττάρων αποσπαστεί και χάσει τον έλεγχο του σώματος με αποτέλεσμα την δική του ανάπτυξη και διαφοροποίηση έναντι των υπολοίπων κυττάρων του οργανισμού. Η παθολογία της καρκινογένεσης έχει συσχετιστεί κατά 80% από μεταλλάξεις σε γονίδια του γενετικού κώδικα που κωδικοποιούν ογκοκατασταλτικές πρωτεΐνες με αποτέλεσμα τον έλεγχο της αντιγραφής, ανάπτυξης, κυτταρικής διαφοροποίησης, απόπτωσης και μιτωτικής διαίρεσης. Οποιαδήποτε παθογόνος μετάλλαξη περιορίζει είτε υπερεκφράζει μια από τις αναφερθείσες κυτταρικές λειτουργίες, τότε το κύτταρο χάνει τον έλεγχο με αποτέλεσμα την ακατάπαυστη διαίρεση του. Τα καρκινικά κύτταρα που θα σχηματιστούν τις περισσότερες φορές συναντώνται περισσότερες από μια γενετικές μεταλλάξεις. Με αποτέλεσμα σε κάθε νέο θυγατρικό κλώνο ενδέχεται να κατέχει συσσώρευση μεταλλάξεων.

Μικροπεριβάλλον του καρκίνου

Παρατηρείται ότι ο καρκίνος έχει αυξημένες διατροφικές ανάγκες, δηλαδή απαιτεί συσσώρευση συστατικών (αμινοξέων, λιπιδίων, γλυκόζης, ATP/ADP) για να αναπτυχθεί και η παροχή του σε οξυγόνο. Αν και οι ανάγκες ανά καρκινικές καταστάσεις διαφέρουν δεν παύει να μην εμφανίζεται το φαινόμενο της υποξίας. Αναλυτικότερα, υποξία ονομάζεται η κατάσταση που τα επίπεδα οξυγόνου σε καρκινικούς όγκους είναι μειωμένα λόγω του ανεπαρκούς αγγειακού δικτύου και της αυξημένης ανάγκης των καρκινικών κυττάρων σε οξυγόνο. Τα κύτταρα χρησιμοποιούν το οξυγόνο για τη ταχύτερη καύση της γλυκόζης, σε γενικές γραμμές εκτελούν αερόβια και αναερόβια αναπνοή αλλά στην αερόβια παίρνουν περισσότερη ενέργεια (Muz et al., 2015).

Υποξία και μειωμένα επίπεδα οξυγόνου στο μικροπεριβάλλον

Το υποξικό περιβάλλον στους καρκινικούς ιστούς είναι χαμηλότερο του 2% σε O2. Σε αντίθεση με τους υγιείς ιστούς που ανά όργανο διαφέρει όπως νεφροί 9% και 4,6% στο νευρικό σύστημα. Σε πειραματικές κυτταροκαλλιέργειες καρκινικών ιστών η υποξία έφερε θάνατο στα κύτταρα ενώ σε άλλα μια μεταβλητή κατάσταση stress. Η υποξία διακρίνεται σε οξεία και χρόνια, αναλυτικότερα οξεία υποξία χαρακτηρίζεται η διάρκεια έλλειψης οξυγόνου από μερικά δευτερόλεπτα έως 1 λεπτό ενώ η χρόνια από τα 2 λεπτά έως 72 ώρες. Η βραχυπρόθεσμη υποξία ενεργοποιεί μεταβολικές οδούς προσαρμογής των κυττάρων σε χαμηλά επίπεδα οξυγόνου με αποτέλεσμα ορισμένα από αυτά να ενεργοποιούν εναλλακτικές οδούς απόπτωσης και αυτοφαγία. Στη χρόνια υποξία έχει παρατηρηθεί ότι τα κύτταρα συνηθίζουν στις χαμηλές τιμές οξυγόνου παράγοντας ενώσεις ROS ελευθέρων ριζών που ενισχύει τη τοξικότητα στον οργανισμό.

Μοριακά ρυθμιστής της υποξίας

Σε μοριακό επίπεδο οδοί σηματοδότησης που σχετίζονται με υποξικά περιστατικά όγκων είναι HIF-α και συγγενή μοριακές οδοί όπως mTOR, MAPK, PI3K και ΑΚΤ αντίστοιχα. Παρεμπιπτόντως ο κύριος μοριακός παράγοντας (HIF) υπό φυσιολογικά όρια συμβάλλει στη ποσόστωση είσπραξης ατόμων οξυγόνου από το μικροπεριβάλλον στο κύτταρο, το φαινόμενο αυτό ονομάζεται νορμοξία. Στην υποξία αναπτυξιακά μονοπάτια όπως PI3K/AKT και mTOR ενεργοποιούν τον παράγοντα HIF που στη συνέχεια ενεργοποιεί παράγοντες που αγγειογένεσης, μετάστασης και ανθεκτικότητας που συμβάλλουν στην ανθεκτικότητα των καρκινικών κυττάρων (Hsieh, 2010).

Ο μεταγραφικός παράγοντας HIF είναι σημαντικός στη διάρκεια εκτέλεσης φυσικών διεργασιών, η ενεργοποίηση περισσότερων από 1000 γονιδίων οφείλονται από αυτό. Ο HIF διευκολύνει τα καρκινικά κύτταρα ρυθμίζοντας το μεταβολισμό και την επιβίωση τους μέσω της επανενεργοποίησης αναπτυξιακού παράγοντα TGF-β, της αγγειογένεσης VEGF και συστημάτων απόπτωσης P53-P21.

Αγγειογένεση, μετάσταση και ανθεκτικότητα στη θεραπεία

Η μεταβολή των επιπέδων οξυγόνου στους παθολογικούς ιστούς είναι συχνός παράγοντας της καρκινικής ανθεκτικότητας. Μεταβολές που συμβαίνουν στο μικροπεριβάλλον του καρκίνου και της αλλαγής τρόπου δράσης του μεταβολισμού συχνά μετατρέπουν τα καρκινικά κύτταρα ανθεκτικά στα θεραπευτικά σχήματα. Αναλυτικότερα, η υποξία ενισχύει σημαντικά την έκφραση των μεταγραφικών παραγόντων HIF-1a και HIF-1b που επάγουν την αγγειογένεση στον όγκο μέσω της διέγερσης του VEGF αναπτυξιακού παράγοντα. Ο Φόλκμαν το 1971 ήταν ο πρωτοπόρος της αντι-αγγειοτικής θεραπείας με την ανακάλυψη του bevacizumab ενός μονοκλωνικού αντισώματος για τη θεραπεία καρκίνου παχέος εντέρου. 

Η παραμονή του καρκίνου σε χρόνια υποξία ενδέχεται να αναπτύξει παράγοντες μετάστασης, ως αποτέλεσμα την διάχυση των καρκινικών κυττάρων στη περιφέρεια. Μελέτες δείχνουν ότι ανά 10.000 μεταστατικά κύτταρα, μόλις το 1 θα καταφέρει να μείνει ζωντανό στη κυκλοφορία του αίματος. Σε αλλαγές του ph στο μικροπεριβάλλον του καρκίνου ενεργοποιούνται ένζυμα της οικογένειας LOX, CAIX και ΜMPS που επάγουν την αποσυγκόλληση του όγκου και τη διάχυση του στο σώμα (Jing et al., 2019).

Γενετική Συμβουλευτική

Ο καρκίνος αποτελεί ένα σύγχρονο πρόβλημα με εκατομμύρια νέα κρούσματα παγκοσμίως. Συνολικά έχουν αναφερθεί περισσότεροι από 200 είδη καρκίνου με το καθένα να έχει διαφορετική γενετική αιτιολογία. Στο μικροπεριβάλλον του όγκου η μειωμένη παροχή οξυγόνου καθώς και η συσσώρευση ελεύθερων ριζών με συνδυασμό του stress και της κακής διατροφής μπορούν να ενισχύσουν την παθολογία του καρκίνου κάνοντας δυσκολότερο θεραπεύσιμη. Κλειδιά για την καλή ζωή μπορεί να θεωρηθούν η σωστή διατροφή και η διαρκή άσκηση. Μελέτες δείχνουν ότι και στα δύο μειώνουν το δείκτη εμφάνισης καρκίνου και προάγουν την ευεξία. Σε κληρονομικά περιστατικά καρκίνου με αποδεδειγμένη γενετική αιτιολογία η γενετική συμβουλευτική πρέπει να είναι παρούσα στην έγκαιρη ενημέρωση και καθοδήγηση των ατόμων με περιστατικό καρκίνου (Ringel et al., 2020).

Αναφορές

Hsieh (2010). Cycling hypoxia increases U87 glioma cell radioresistance via ROS induced higher and long-term HIF-1 signal transduction activity. Oncology Reports, 24(6). doi:10.3892/or_00001027.

Muz, B., de la Puente, P., Azab, F. and Azab, A.K. (2015). The Role of Hypoxia in Cancer progression, angiogenesis, metastasis, and Resistance to Therapy. Hypoxia, 3(3), p.83. doi:10.2147/hp.s93413.

Jing, X., Yang, F., Shao, C., Wei, K., Xie, M., Shen, H. and Shu, Y. (2019). Role of hypoxia in cancer therapy by regulating the tumor microenvironment. Molecular Cancer, [online] 18(1). doi:10.1186/s12943-019-1089-9.

Ringel, A.E., Drijvers, J.M., Baker, G.J., Catozzi, A., García-Cañaveras, J.C., Gassaway, B.M., Miller, B.C., Juneja, V.R., Nguyen, T.H., Joshi, S., Yao, C.-H., Yoon, H., Sage, P.T., LaFleur, M.W., Trombley, J.D., Jacobson, C.A., Maliga, Z., Gygi, S.P., Sorger, P.K., Rabinowitz, J.D., Sharpe, A.H. and Haigis, M.C. (2020). Obesity Shapes Metabolism in the Tumor Microenvironment to Suppress Anti-Tumor Immunity. Cell, [online] 183(7). doi:10.1016/j.cell.2020.11.009.

Άρθρο της HumanGenomics
Μιχαήλ Σεβνταλής
Βιοεπιστήμονας Γενετικής/Βιοπληροφορικής & Σύμβουλος Γενετικής