Σε αντίθεση με την ανδρική σπερματογένεση που είναι διαρκής κατά το διάβα της ζωής του ατόμου και αρχίζει από την εφηβεία, η γυναικεία ωογένεση ξεκινάει από την εμβρυική ανάπτυξη και καθιερώνεται έως την πρώτη περίοδο. Η διαφοροποίηση της γαμετογένεσης στα δύο φύλα είναι φανερή, επειδή στους άνδρες οι πρώιμες σπερματίδες μετατρέπονται σε σπερματοζωάρια που περιέχουν έναν συμπυκνωμένο πυρήνα 23 χρωμοσωμάτων, ενώ το ωάριο είναι το μεγαλύτερο κύτταρο στο ανθρώπινο σώμα και μοναδικό σε κάθε γυναικολογικό. Αναλυτικότερα ωάριο και περιέχει όλα τα κυτταρικά οργανίδια και βιοχημικά συστατικά (ένζυμα, μεταβολικά μονοπάτια, κυτταρικές οδούς, οργανίδια, πρωτεΐνες και μιτοχόνδρια) ικανό για εμβρυογένεση. Παρότι που το σπέρμα έχει λίγο χρόνο ζωής έως μερικά λεπτά έξω από το ανθρώπινο σώμα έχει την ιδιότητα από την φύση να απαριθμούν σε τεράστιους πληθυσμούς, ενώ στο ωάριο διακρίνεται μεγαλύτερη ανθεκτικότητα ημερών έως και εβδομάδων και εκκρίνεται ένα ανά κάθε έμμηνο ρύση. Το ωάριο απαιτεί τεράστιες ποσότητες ενέργειας για την επιβίωση του, για αυτό τον λόγο γύρω από κάθε ωάριο υπάρχουν εκατοντάδες κοκκιώδη κύτταρα και λιπώδης ιστός που λειτουργούν υποστηρικτικά προς όφελος του.

Με τον όρο ωογένεση ή ωογονία εννοούμε την στιγμή σχηματίζονται τα πρώτα ωάρια κατά την εμβρυική ανάπτυξη. Τα ωάρια αναπτύσσονται από τη διαφοροποίηση των αρχέγονων γεννητικών κυττάρων (PGC) έως και την 12η εβδομάδα της κύησης. Γενετικοί παράγοντες και αναπτυξιακά γονίδια συμβάλλουν στην ανάπτυξη των αρχέγονων ωοθυλακίων με φανερό παράδειγμα το γονίδιο STAG 3 που κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη Σερίνης/ Θρεονίνης κινάσης Β που συμβάλλει στην μειωτική φάση Ι, διαδικασία για το σχηματισμό απλοειδών κυττάρων. Αρχικώς τα ωάρια αρχικώς βρίσκονται σε λανθάνουσα φάση και έως την ωρίμανση και δεν μπορούν να γονιμοποιηθούν μέχρι τη πρώτη έμμηνο ρύση (Solovova and Chernykh, 2022).

Η διαφοροποίηση του φύλου σε αγόρι και κορίτσι ξεκινάει την 5η εβδομάδα εμβρυικής ανάπτυξης, εκεί διαμορφώνεται η ανάπτυξη των ωοθυλακίων που φιλοξενούνται τα ωάρια σε γενετικά 46 ΧΧ άτομα εξαρτώμενη από την έκφραση μεταγραφικών παραγόντων φύλου όπως : (DAX-1, FIGLA, FOXL2, GATA4, SOHLH1, SOHLH2 & SOX9). Σε αυτό το στάδιο τα προ-μιτωτικά αρχέγονα κύτταρα θα αλληλεπιδράσουν με το επιθηλιακό ιστό και θα μεταναστεύουν στις νεοσχηματισθέντες ωοθήκες καλώντας την διαδικασία της ωογονίας και προβαίνοντας στο σχηματισμό ανώριμων ωοθυλακίων.

Η ανάπτυξη των ωαρίων συνεχίζεται μέχρι τη πλήρωση των εφεδρειών στις ωοθήκες. Υπολογίζεται πως στην εμβρυική ανάπτυξη τα ωοθυλάκια ανέρχονται στο 1 εκατομμύριο, αλλά βρίσκονται σε λανθάνουσα φάση και δεν μπορούν να γονιμοποιηθούν. Μετά τη γέννηση έως την εφηβεία επιλέγονται τα καλύτερα ωάρια και ο πληθυσμός τους μειώνεται 400.000 ~ 200.000 μέχρι της ηλικίας όπου συναντάται η πρώτη έμμηνος ρύση. Κατά την πρώτη έμμηνο ρύση μέχρι την τελευταία (εμμηνόπαυση) η γυναίκα θα έχει διαθέσιμα μόνο τα 400 ~ 380, δηλαδή από ένα ωάριο κάθε μήνα. Ο μικρός αριθμός των ωαρίων προς γονιμοποίηση είναι αποτέλεσμα, βιολογικού ανταγωνισμού και ακεραιότητας ώστε να επιλεχθούν τα ικανοτέρα ωάρια έχοντας λιγότερα κυτταρικά σφάλματα (Krajnik et al., 2023).

Στην εικόνα απεικονίζεται συνοπτικά η διαδικασία της ωογονίας, αρχίζει με μιτωτικές διαιρέσεις των κυττάρων της πρωτογενούς βλαστικής σειράς PGC κατά την εμβρυική ανάπτυξη που διαφοροποιούνται σε πρωτο-μορφολογικά ωοθυλάκια. Τα ωοθυλάκια ενεργοποιούν την πρώτη μειωτική τους διαίρεση εξαρτώμενη με τις γονάδες και AMH σε ωοθυλάκιο κατά την εφηβεία. Τα ωοθυλάκια ενισχύουν την υποστηρικτικότητα τους τα κοκκιοκύτταρα και εισέρχονται στη φάση Μείωση Ι και Μείωση ΙΙ, τέλος προβλέπεται η ωορρηξία του ωαρίου και η μετατροπή του ωοθυλακίου σε γραφιανό. Το ωάριο κατά την γονιμοποίηση του με το σπερματοζωάριο προβλέπεται ο σχηματισμός του σε ζυγωτό μέχρι την πέμπτη μέρα που η βλαστοκύστη θα αγκυροβοληθεί από την σάλπιγγα στη μήτρα για την συνέχεια της εμβρυικής ανάπτυξης.

Πως επιλέγονται τα ωάρια πριν από κάθε εμμηνορρυσιακό κύκλο;

Τα αρχέγονα ωοθυλάκια βρίσκονται σε κατάσταση νάρκης τα οποία χαρακτηρίζονται από χαμηλή μεταγραφική και μεταβολική δραστηριότητα. Η ενεργοποίηση των ανώριμων ωοθυλακίων είναι η διαδικασία που επιλέγονται τα καταλληλότερα ωοθυλάκια στις ωοθηκες. Για την ισορροπία νάρκης και ανάπτυξης των ωαρίων ευθύνονται ειδικοί μοριακοί μηχανισμοί όπως (mTOR, PI3K, FOXO3 και SOCS4). Στις ωοθήκες βρίσκονται μικρές εστίες σαν κυψέλες που ονομάζονται ωοθυλάκια, κάθε ωοθυλάκιο διατηρεί και ένα ωάριο υποστηρίζοντας το με ενέργεια. Τα ανθρώπινα ωάρια έχουν διάμετρο 110-171 μm και είναι τα μεγαλύτερα κύτταρα στον ανθρώπινο οργανισμό.  Παρόλα αυτά καθ’ όλο το διάστημα πριν την επιλογής του διατηρούν ανενεργούς τους μεταγραφικούς μηχανισμούς της γονιμοποίησης υπό τη ρύθμιση του γονιδίου ZGA (Evelyn Elizabeth Telfer et al., 2023). 

Η επιλογή του ωαρίου προς ωορρηξία υπάγεται στην ενδοκρινική ορμονολογική ρύθμιση των γοναδοτροπινών της υπόφυσης FSH θυλακιοτρόπου ορμόνη & LH ωχρινοτρόπου που αναγνωρίζονται στο κυτταρικό τοίχωμα του ωαρίου και επάγεται η αναπαραγωγική του ικανότητα. Σημαντικό είναι ότι στην απελευθέρωση του ωαρίου τα κοκκιώδη κύτταρα στο ωοθυλάκιο απελευθερώνουν τεράστιες ποσότητες οιστρογόνων Ε2, πράγμα που επάγει την έναρξη μεταγραφικών παραγόντων ανάπτυξης και την ωρίμανσης του ωαρίου. Η ανάπτυξη του ωοθυλακίου γίνεται μέχρι την 14η μέρα με την παρουσία των οιστρογόνων.

Κατά την ωορρηξία την διαδικασία απελευθέρωσης του ωαρίου και τη κάθοδο του στη σάλπιγγα της μήτρας το ωοθυλάκιο μετατρέπεται σε (γραφιανό) και απελευθερώνει προγεστερόνη από την LH ωχρινοτρόπου ορμόνης. Η προγεστερόνη αναπτύσσει το ενδομήτριο για να φιλοξενήσει το ώριμο ωάριο προς γονιμοποίηση από την 14η μέρα του κύκλου μέχρι την έμμηνο ρύση, όπου παρατηρείται σταδιακή πτώση της προγεστερόνης και ανάλογη άνοδος των οιστρογόνων (Holesh, Hazhirkarzar and Lord, 2023).

Η εικόνα δείχνει τη σταδιακή βηματοδότηση ωρίμασης ωοθυλακίων από ανώριμο σε γραφιανό (Min et al., 2023).

Ενέργεια στο ωάριο

Η ενεργειακή κάλυψη του ωαρίου παρέχεται από το λιπώδη ιστό και τα κοκκιοκύτταρα περιμετρικά του ωοθυλακίου. Βιοχημικά στοιχεία όπως η λεπτίνη έχει αποδειχθεί ότι η δρα τόσο στα ανώριμα όσο στα ώριμα ωάρια. Μελέτες απέδειξαν ότι η απουσία της λεπτίνης οδηγεί τα ωάρια σε απόπτωση, δηλαδή σε ελαττωμένες εφεδρείες και υπογονιμότητα. Η βασική ενεργειακή πηγή των ωαρίων είναι τα λιπαρά οξέα και όχι η γλυκόζη. Μελέτες έδειξαν ότι με την ωρίμανση του ωαρίου έχει τάση να μεταγράφει σε υψηλά επίπεδα τον αναπτυξιακό παράγοντα πρωτεΐνης οστικής μορφοποίησης 15 (BMP15) και τον αναπτυξιακό παράγοντα κυτταρικής διαφοροποίησης 9 (GDF9). Ενώ στις κινάσες Pfkp & Ldha μειώνεται δραστικά η μεταγραφική τους δραστηριότητα ως αποτέλεσμα στη ρύθμιση της γλυκόλυσης.

Σύνδρομα υπογονιμότητας

Μελέτες έδειξαν ότι γονιδιακές μεταλλάξεις μπορούν να επηρεάσουν σημαντικά τη διαδικασία ωρίμανσης των ωαρίων με αποτέλεσμα τη μείωση της γυναικείας γονιμότητος. Γονιδιακές μεταλλάξεις ενδέχεται να βλάπτουν την βλαστική σειρά της ωογονίας μέχρι και την αδυναμία διατήρησης του ωαρίου στον περιβάλλοντα χώρο του. Συγκεκριμένα, παθογόνες μεταλλάξεις σε κρίσιμα γονίδια όπως ( Cdc25b, SOHLH1, SOHLH2 & WNT4 ) έχουν παρατηρηθεί σε γυναίκες με ευρύ φάσμα παθολογικών δυσλειτουργιών του αναπαραγωγικού συστήματος που έχουν ως επίδραση στη γυναικεία υπογονιμότητα από γενετικά αίτια. Με συχνότερες διαταραχές την αδυναμία διαμόρφωσης της μήτρας, πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια και απουσία πληθυσμού ωαρίων. Σε περίπτωση μη ωρίμανσης των ωαρίων μεταλλάξεις στο γονίδιο ZP που κωδικοποιεί γλυκοπρωτεΐνες που ευθύνεται για τη διαμόρφωση της λευκής ζώνης και τη προστασία του ωαρίου αδυνατεί να συλλάβει το σπερματοζωάριο, ενώ μεταλλάξεις στο IHO 1 αδυνατεί να προβεί σε αμοιβαία μιτωτική διαίρεση των χρωμοσωμάτων μετά τη γονιμοποίηση (Ngoc Minh Nguyen et al., 2018). 

Σε πολυεθνική μελέτη που διεξήγαγε ο παγκόσμιος οργανισμός υγείας Π.Ο.Υ, διαπίστωσε ότι σχεδόν το 37% των φαινομένων υπογονιμότητας στα νεαρά ζευγάρια αποδίδονται από προβλήματα στη γυναικεία γονιμότητα.

Μεταξύ αυτών συχνότερα αίτια είναι : 

1. Αδυναμία ωορρηξίας 25%
2. Ενδομητρίωση 16%
3. Στένωση σάλπιγγας & πυελικές συμφύσεις 23%
4. Ανωμαλίες μήτρας 12%
5. Υπερπρολακτιναιμία 6%

Το μεγαλύτερο ποσοστό των γυναικών με υπογονιμότητα εμφανίζει προβλήματα ωορρηξίας που σημαίνει την αδυναμία διαμόρφωσης ώριμου διαθέσιμου ωαρίου για γονιμοποίηση. Η ωορρηξία συμβαδίζει ταυτόχρονα με τον γυναικολογικό κύκλο. Η καθυστέρηση της εμμήνου ρύσεως ή αδυναμία ωορρηξίας σχετίζεται με διαταραχές όπως : ( γενετικά αίτια, υπογοναδισμός, σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών, ενδομητρίωση κτλ.).

Γενετική συμβουλευτική

Η γυναικεία υπογονιμότητα αποτελεί ένα σύνθετο και πολυπαραγοντικό πρόβλημα που πλαισιώνεται στην αδυναμία διαθεσιμότητας ικανών ωαρίων, σύλληψης και τεκνοποίησης. Τα αίτια της υπογονιμότητας συνήθως χρήζουν μεγαλύτερης διερεύνησης ξεκινώντας από το τρόπο ζωής του ατόμου, μέχρι τη κληρονομικότητα. Οι γενετικοί παράγοντες έχουν τη μεγαλύτερη ευθύνη στην αναπαραγωγική διαδικασία και την υγεία του εμβρύου.

Κατά την επίσκεψη σας στο κέντρο γενετικής συμβουλευτικής θα έχετε την ευκαιρία όχι μόνο να αποκτήσετε μια καθολική γνώση σχετικά με το τρόπο και λειτουργία της γονιμότητας. Αλλά θα διερευνηθεί από άκρη σε άκρη το γενετικό προφίλ με γνώμονα πρώτα την κατανόηση του αιτίου της ανικανότητας εγκυμοσύνης και αφετέρου την ενημέρωση για τις διαθέσιμες θεραπευτικές οδούς. Η γενετική έρευνα αρχίζει με τη πλήρης χαρτογράφηση του ατόμου και οικογένειας, την παρουσία ευρημάτων που καταμαρτυρούν την υπογονιμότητα και έτσι με διεπιστημονική συνεργασία προχωράμε στην αποκατάσταση του ζεύγους για τη δημιουργία υγιούς οικογένειας.

Η εξατομικευμένη προσέγγιση χρειάζεται στο καθένα, διότι ο καθένας μας είναι διαφορετικός.

Αναφορές

• Evelyn Elizabeth Telfer, Grosbois, J., Odey, Y.L., Rosario, R. and Anderson, R.A. (2023). Making a good egg: human oocyte health, aging, and in vitro development. Physiological Reviews, 103(4), pp.2623–2677. doi:https://doi.org/10.1152/physrev.00032.2022.
• Holesh, J.E., Hazhirkarzar, B. and Lord, M. (2023). Physiology, ovulation. [online] Nih.gov. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK441996/.
• Krajnik, K., Mietkiewska, K., Skowronska, A., Kordowitzki, P. and Skowronski, M.T. (2023). Oogenesis in Women: From Molecular Regulatory Pathways and Maternal Age to Stem Cells. International Journal of Molecular Sciences, [online] 24(7), p.6837. doi:https://doi.org/10.3390/ijms24076837.
• Ngoc Minh Nguyen, Ge, Z.-J., Reddy, R., Somayyeh Fahiminiya, Philippe Sauthier, Bagga, R., Feride Iffet Sahin, Mahadevan, S., Osmond, M., Breguet, M., Rahimi, K., Lapensée, L., Hovanes, K., Srinivasan, R., Van, Sahoo, T., AO Akhigbe, Majewski, J., Teruko Taketo and Slim, R. (2018). Causative Mutations and Mechanism of Androgenetic Hydatidiform Moles. 103(5), pp.740–751. doi:https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2018.10.007. 
• Min, G., Chun, A., Shu, W. and Yin Lau Lee (2023). Current progress on in vitro differentiation of ovarian follicles from pluripotent stem cells. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 11. doi:https://doi.org/10.3389/fcell.2023.1166351.
• Solovova, O.A. and Chernykh, V.B. (2022). Genetics of Oocyte Maturation Defects and Early Embryo Development Arrest. Genes, [online] 13(11), p.1920. doi:https://doi.org/10.3390/genes13111920.

Άρθρο της HumanGenomics
Μιχαήλ Σεβνταλής
Βιοεπιστήμονας Γενετικής & Σύμβουλος Γενετικής