Τα μιτοχονδριακά νοσήματα προέρχονται από διαταραχές στη λειτουργία των μιτοχονδρίων, επιρρεάζοντας όργανα και ιστούς του σώματος. Το μιτοχόνδριο αποτελεί το εργοστάσιο παραγωγής ενέργειας του κυττάρου παράγοντας το ενεργειακό νόμισμα την τριφωσφορική αδενοσίνη (ATP). Διαταραχές στη λειτουργία των μιτοχονδρίων μπορούν να επηρεάσουν οποιονδήποτε ιστό και σχετίζονται με εύρος παθήσεων στον άνθρωπο. Γενετικές μεταλλάξεις των μιτοχονδρίων μπορεί να προκαλέσει (δυσλειτουργία νευρικού συστήματος, μυοπάθεια, καρδιαγγειακή νόσο, αδυναμία όρασης και πρόβλημα μεταβολισμού). Η συχνότητα γενετικής νόσου των μιτοχονδρίων ανέρχεται 1/6.000 άτομα, ενώ 1/250 ανθρώπους έχει μια μιτοχονδριακή μετάλλαξη που δεν προξενεί νόσο.

Το μιτοχόνδριο

Σύμφωνα με μελέτες, αρχικώς το μιτοχόνδριο αποτελούσε ξεχωριστή μονάδα ζωής και προορίζεται στη καταγωγή ως βακτήριο. Κατά την πάροδο των χιλιετηρίδων ενσωματώθηκε στο ευκαρυωτικό κύτταρο με την μέθοδο της ενδοσυμβίωσης όπου και παρέμεινε. Το μιτοχόνδριο έχει παρόμοια δομή με εκείνη των βακτηρίων και έχει το δικό του γενετικό υλικό το μιτοχονδριακό DNA mtDNA. Το mtDNA, έχει συνολική έκταση 16,569bps και περιλαμβάνει 37 γονίδια, εκ των οποίων οι 13 είναι πρωτεΐνες που συμβάλλουν στην οξειδοαναγωγική αντίδραση της αναπνευστικής αλυσίδας, 2 ριβοσωμικά RNA (rRNA) και 22 μεταφορικά RNA (tRNA). Κάθε μιτοχόνδριο περιέχει 2-10 αντίγραφα του γονιδιώματος του, παθογόνες μεταλλαγές έχουν σημειωθεί και στα 37 γονίδια.

Η εκτέλεση του μεταβολισμού της γλυκόζης γίνεται στη μήτρα των μιτοχονδρίων από την αναπνευστική αντίδραση μέσω της οξείδωσης του Acetyl-CoA παράγοντας τα ενεργειακά μόρια FADH2, NADH, GTP και ATP. Ο κύκλος των μιτοχονδρίων καλείται ως κύκλος του κιτρικού οξέος (Krebs) και χωρίζεται σε διάφορες αντιδράσεις. Κατά αυτό τον τρόπο τα μιτοχόνδρια απελευθερώνουν ενέργεια που το κύτταρο χρειάζεται για την κάλυψη των ενεργειακών του δαπανών.

Τα μιτοχόνδρια έχουν ωοειδές και σφαιρικό σχήμα και περιβάλλονται από την εσωτερική και εξωτερική μεμβράνη και τον εσωτερικό χώρο (μήτρα). Η εξωτερική μεμβράνη περιέχει πορίνες που επιτρέπεται η διέλευση βιομορίων στο εσωτερικό μέρος του οργανιδίου. Εσωτερικά η μεμβράνη σχηματίζει αυλακώσεις και φέρει ένζυμα που συμβάλλουν στον κύκλο του κιτρικού οξέος και οξειδωτικής φωσφορυλίωσης.

Εικόνα από (Javadov, Kozlov and Camara, 2020).

Η παρουσία των μιτοχονδρίων ανά ιστό διαφέρει, σε ιστούς όπως ο επιθηλιακός και ιστός δέρματος που δεν έχουν αυξημένη ενεργειακή ανάγκη διαθέτουν επαρκή αριθμό μιτοχονδρίων, συγκριτικά με τους κινητικους μυς, καρδιά και εγκέφαλο που απαιτούν τεράστια ποσά ενέργειας για την κάλυψη των αναγκών.

Περίπου 1500 γονίδια του πυρηνικού DNA (nDNA) συμβάλλουν για την διαμόρφωση της δομής των μιτοχονδρίων. Μεταξύ αυτών τα περισσότερα έχουν ενεργό ρόλο στην αερόβια αντίδραση για τη παραγωγή ενέργειας. Περισσότερες από 400 παθογόνες γενετικές μεταλλαγές έχουν σημειωθεί στην μιτοχονδριακή ανεπάρκεια. Αξίζει να σημειωθεί ότι οι μιτοχονδριακές μεταλλάξεις μπορούν να προσβάλλουν ένα μικρό μέρος των μιτοχονδρίων, σχεδόν τα μισά ή το σύνολο των μιτοχονδρίων στο κύτταρο. Αυτό το φαινόμενο της ομοπλαστικότητας (Homoplasmic) σχετίζεται με την κληρονομικότητα.

Μιτοχονδριακές γενετικές μεταλλάξεις

Σύμφωνα με μελέτη σε αριθμό 1234 ασθενών κάτω του 18ου έτους και άνω των σε 985 ασθενείς από το Ινστιτούτου Ανθρώπινης Γενετικής του Πανεπιστημίου του Μονάχου Γερμανία το 79,4% των παιδιών με μιτοχονδριακές ασθένειες παρουσιάζουν προβλήματα στο νευρικό σύστημα και ακολουθεί στη δεύτερη θέση ο μεταβολισμός με 69,8 σε αντίθεση με τους ενήλικες στο 52,1% και 21% αντίστοιχα (Mandelbaum et al., 2021).

Οι μιτοχονδριακές μεταλλάξεις μπορούν να προκληθούν οποιαδήποτε στιγμή στον οργανισμό. Συνήθως εμφανίζονται σε έναν ιστό ή σε πολλούς, αξίζει να σημειωθεί ότι μεταλλάξεις στα μιτοχόνδρια προσβάλλουν και την γαμετική κυτταρική σειρά περισσότερο τα ωάρια. Το ωάριο αποτελεί το μεγαλύτερο κύτταρο του ανθρώπινου σώματος και είναι υπεύθυνο για την γονιμοποίηση του με το σπερματοζωάριο και την εμβρυική ανάπτυξη. Αξίζει να σημειωθεί ότι κάθε ωάριο διαθέτει περισσότερο από 200.000 μιτοχόνδρια. Παράγοντες που προκαλούν μεταλλάξεις στα ωάρια θεωρούνται: (η γήρανση των ωαρίων ανάλογα με την αναπαραγωγική ηλικία, σφάλματα που προκλήθηκαν κατά την κυτταρική διαίρεση των μιτοχονδρίων στο κύτταρο, εκθέσεις σε χημικούς ρύπους και ακτινοβολία). Η προχωρημένη κυτταρική γήρανση θεωρείται ως μη ειδική συντήρηση του κυτταροπλάσματος στα κύτταρα, με αποτέλεσμα τον αυξημένο ρίσκο μιτοχονδριακών μεταλλάξεων.

Οι μιτοχονδριακές μεταλλάξεις μπορούν να προκληθούν και από το μικροπεριβάλλον του κυττάρου με συχνότερα φαινόμενα την αδυναμία DNA & RNA πολυμεράσης, ανεπάρκεια των ριβοσωμάτων, σχετικές γενετικές μεταλλάξεις σε σημεία ελέγχου που δεν επιτρέπεται η πιστότητα αντιγραφής του DNA. Μελέτες δείχνουν ότι η ανεπάρκεια της αερόβιας αναπνευστικής αλυσίδας επιφέρει σημειακές βλάβες στο πυρηνικό DNA, με αποτέλεσμα την γονιδιωματική αστάθεια. Επίσης, τα μιτοχόνδρια δεν διαθέτουν προχωρημένους μηχανισμούς επιδιόρθωσης DNA, με αποτέλεσμα πιθανά σφάλματα στο μιτοχονδριακό γονιδίωμα αδυνατώντας να επιδιορθωθούν (Mandelbaum et al., 2021).

Μιτοχονδριακές παθήσεις

Η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία στο ωάριο συνήθως οδηγεί σε αυτόματες αποβολές. Τα παθογόνα μιτοχόνδρια στο ωάριο μεταφέρονται στους απογόνους, καθώς το σπέρμα δεν διαθέτει δικά του μιτοχόνδρια μόλις γονιμοποιηθεί με το ωάριο. Το σύνολο των απογόνων θα έχει κληρονομικά σωματικά υπολειτουργικά μιτοχόνδρια με αποτέλεσμα να εκδηλώσουν κάποιο σύνδρομο. Οι μοριακές μεταλλάξεις του mtDNA μεταφέρονται αυτούσια στην επόμενη γενιά, ενώ οι μεταλλάξεις στο πυρηνικό DNA (nDNA) μεταβιβάζονται κατά πλειοψηφία με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο (Klopstock et al., 2021).

Παρόλο ότι το μεγαλύτερο ποσοστό κυήσεων με μιτοχονδριακή βλάβη οδηγεί σε αυτόματη αποβολή. Τα παιδιά που θα γεννηθούν με μιτοχονδριακές ή πυρηνικές γενετικές μεταλλάξεις σχετιζόμενες με την μιτοχονδριακή λειτουργία, ενδέχεται εκδηλώσουν παθολογία και σύνδρομα για παράδειγμα Leigh και Pearson.

Γενετικά Σύνδρομα

Σύνδρομο Leigh

Το σύνδρομο Leigh είναι μια σοβαρή νευροεκφυλιστική νόσος προοδευτικού χαρακτήρα που εμφανίζεται κατά τα πρώτα έτη της εμβρυικής ανάπτυξης του ατόμου. Διακρίνεται από σοβαρή νεκρωτική εγκεφαλομυελοπάθεια σε περιοχές εγκεφάλου. Το ποσοστό εμφάνισης της νόσου στο πληθυσμό είναι 1/40.000 γεννήσεις. Τα συμπτώματα θεωρούνται κινητικές βλάβες, προβλήματα όρασης, αταξία και νοητική καθυστέρηση. Περισσότερες από 80 γενετικές μεταλλάξεις έχουν ανιχνευθεί στο σύνδρομο Leigh είτε το πυρηνικό nDNA είτε το μιτοχονδριακό mtDNA. Στο μιτοχονδριακό mtDNA παθογόνες μεταλλάξεις κοινότερης της MT-ATPase6 σχετίζεται με την εμφάνιση Leigh και στο  nDNA μεταλλάξεις που σχετίζονται με την απώλεια λειτουργίας του SURF1 γονιδίου. To ποσοστό επιβίωσης ασθενών με σύνδρομο Leigh κυμαίνει στη πρώτη δεκαετία της ζωής (Magro, Laterza and Tosto, 2025).

Σύνδρομο Pearson

To Pearson σύνδρομο χαρακτηρίζεται ως πολυ-συστηματική οργανική νόσος. Προκαλείται από διαγραφές στο γονιδίωμα του mtDNA και είναι ιδιαίτερα σπάνια. Πληθυσμιακά 1 άτομο στο εκατομμύριο ενδέχεται να γεννηθεί με σύνδρομο Pearson και περισσότεροι από 150 ασθενείς παγκοσμίως παρακολουθούνται. Τα συμπτώματα αρχίζουν κατά τα πρώτα χρόνια της ζωής 1-3 έτος και το άτομο διακρίνεται από σοβαρή αναιμία, μυϊκή υποτονία, νεφρική και παγκρεατική δυσλειτουργία, καθιστώντας απειλητικό το σύνδρομο για την ζωή του ασθενούς (Yoshimi et al., 2022).

Γενετική συμβουλευτική

Οι μιτοχονδριακές ασθένειες ορίζονται ως διαταραχή στη μιτοχονδριακή λειτουργία και αποτελούν μια ξεχωριστή κατηγορία γενετικών νοσημάτων. Βασικό αίτιο προσέλευσης μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας είναι οι γενετικές μεταλλάξεις που βρίσκονται στο μιτοχονδριακό mtDNA και στο πυρηνικό nDNA από γονίδια που συμβάλλουν στην δομή και εκτέλεση διεργασιών της αερόβιος αντίδρασης. Συνήθως οι μιτοχονδριακές διαταραχές σχετίζονται με πολυσυστηματικές παθήσεις, γεγονός ότι δεν προϊδεάζει η παρουσία μεταλλάξεων στα μιτοχόνδρια ο φαινότυπος του ασθενούς, παρά ενισχύεται η φροντίδα των επιφανειακών συμπτωμάτων οδηγώντας τον ασθενή στη διαφοροδιάγνωση.

Σημαντικός είναι ο ρόλος του γενετικού συμβούλου για την σωστή κατεύθυνση και ενημέρωση στην οικογένεια για τις σωστές διαγνωστικές εξετάσεις και την ιατροφαρμακευτική περίθαλψη που θα πρέπει να ακολουθήσει ο ασθενής. Υπάρχουν διαθέσιμες μοριακές τεχνικές ακριβείας για τον εντοπισμό μιτοχονδριακών μεταλλάξεων, χρειάζεται η ενημέρωση στην επιλεκτικότητα της εκάστοτε τεχνικής και του αναμενόμενου αποτελέσματος.

Αναφορές

• Klopstock, T., Priglinger, C., Yilmaz, A., Kornblum, C., Distelmaier, F. and Prokisch, H. (2021). Mitochondrial disorders. Deutsches Ärzteblatt international. doi:https://doi.org/10.3238/arztebl.m2021.0251.
• Magro, G., Laterza, V. and Tosto, F. (2025). Leigh Syndrome: A Comprehensive Review of the Disease and Present and Future Treatments. Biomedicines, [online] 13(3), pp.733–733. doi:https://doi.org/10.3390/biomedicines13030733.
• Mandelbaum, R.S., Awadalla, M.S., Smith, M.B., Violette, C.J., Klooster, B.L., Danis, R.B., McGinnis, L.K., Ho, J.R., Bendikson, K.A., Paulson, R.J. and Ahmady, A. (2021). Developmental potential of immature human oocytes aspirated after controlled ovarian stimulation. Journal of Assisted Reproduction and Genetics, 38(9), pp.2291–2299. doi:https://doi.org/10.1007/s10815-021-02253-7.
• Javadov, S., Kozlov, A.V. and Camara, A.K.S. (2020). Mitochondria in Health and Diseases. Cells, 9(5), p.1177. doi:https://doi.org/10.3390/cells9051177.
• Yoshimi, A., Ishikawa, K., Niemeyer, C. and Grünert, S.C. (2022). Pearson syndrome: a multisystem mitochondrial disease with bone marrow failure. Orphanet Journal of Rare Diseases, 17(1). doi:https://doi.org/10.1186/s13023-022-02538-9.

Άρθρο της HumanGenomics
Μιχαήλ Σεβνταλής
Βιοεπιστήμονας Γενετικής & Σύμβουλος Γενετικής