Η οικογενής υπερχοληστερολαιμία (Ο.Υ) είναι η συχνότερη μονογονιδιακή γενετική διαταραχή στον άνθρωπο με συχνότητα εμφάνισης 1:300. Ασθενείς με Ο.Υ είναι δια βίου εκτεθειμένοι στην αύξηση της LDL “κακής” χοληστερόλης αδυνατώντας την απομάκρυνση της από τη κυκλοφορία του αίματος. Η διαταραχή της Ο.Υ ακολουθεί το Μεντελιακό πρότυπο κληρονόμησης αυτοσωμικο υπολειπόμενου τρόπου και κάθε απόγονος έχει 25% πιθανότητα να κληρονομήσει έστω μια παθολογική γενετική μεταλλαγή από τους γονείς. Η μη έγκυρη διάγνωση της Ο.Υ καθιστά ιδιαίτερα επικίνδυνη για τους φορείς, καθώς άτομα με Ο.Υ, συνήθως δεν φαίνονται υπέρβαρα και τα συμπτώματα εμφανίζονται από το 20ο έτος της ηλικίας (Kawashiri et al., 2012).

Ασθενείς με οικογενής υπερχοληστερολαιμία τείνουν να εμφανίζουν στεφανιαία νόσο και καρδιαγγειακά προβλήματα κατά το 20ο έτος. Η απώλεια ιατρικής επίβλεψης και θεραπευτικής αγωγής οδηγεί τα άτομα στον αιφνίδιο θάνατο (καρδιαγγειακής ανακοπής) μέσο προσδόκιμο ζωής  27-33 έτη. 

Η βαρύτητα της Ο.Υ εξαρτάται από το είδος κληρονόμηση της

  • Σε άτομα που χαρακτηρίζονται ως φορείς της Ο.Υ θα εμφανίσουν αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου.
  • Σε άτομα με πλήρες μετάλλαξη ομόζυγοι της Ο.Υ θα εμφανίσουν αθηροσκλήρωση και στεφανιαία νόσο σε μικρότερη ηλικία.

Φυσιολογία της νόσου

Στη κυκλοφορία του αίματος ρέουν θρεπτικά συστατικά, απαραίτητα για τον οργανισμό όπως : (οξυγόνο, γλυκόζη, πρωτεΐνες, ηλεκτρολύτες, ορμόνες κτλ) αναγκαία για την ομαλή λειτουργία του οργανισμού. Παρόλα αυτά απορρέουν από τα κύτταρα τα μεταβολικά προϊόντα στη κυκλοφορία προς απομάκρυνση. Μεταλλάξεις στο γονίδιο του υποδοχέα χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDLR) οδηγεί στην ελάττωση της διάσπασης LDL στο αίμα και στην αδυναμία απομάκρυνσης της. Επιπρόσθετα γενετικές μεταλλάξεις σε κρίσιμα γονίδια του μεταβολισμού όπως apolipoprotein B (APOB) οδηγεί στην ελάττωση παραγωγής “καλής” χοληστερόλης HDL για την απομάκρυνση των στοιχείων του μεταβολισμού απο τα αγγεία του αίματος. Συνεπώς, η παραμονή υψηλών επιπέδων LDL οδηγούν αφενός στην στένωση των αρτηριών (αθηροσκλήρωση) και αφ’ ετέρου στη δημιουργία καρδιαγγειακής – στεφανιαίας νόσου, απειλητική για τη ζωή του ατόμου (Welty, 2020). 

Φαινότυπος ατόμων με Ο.Υ

Σε ασθενείς με Ο.Υ παρατηρείται δερματικό εξάνθημα στη κεφαλή πρόσωπο και άκρα, στεφανιαία νόσος και καρδιαγγειακά προβλήματα, χαμηλής μάζας σώματος και σε άτομα νεαρής ηλικίας.

Υπαίτια γονίδια

Γενετικές μεταλλάξεις σε κρίσιμα γονίδια του μεταβολισμού ευθύνονται στην εκδήλωση της οικογενούς υπερχοληστερολαιμία όπως LDLR, PCSK9, LDLRAP1, ApoB κτλ. Το 70% των περιστατικών της Ο.Υ διακρίνεται το φαινόμενο των (συνδυαστικών ομόζυγων μεταλλάξεων) δηλαδή την εμφάνιση περισσότερες από μια ετερόζυγες μεταλλάξεις σε γονίδια του μεταβολισμού. Καθιστώντας τον αντίκτυπο βαρύτητας ομοζυγωτίας σε διαφορετικές γενετικές περιοχές π.χ LDLR & PCSK9 (Nomura et al., 2018).

Πρόγνωση

Η κοινότερη αιτία για τη διάγνωση της οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας είναι η εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου. Σε άτομα φυσιολογικά η καρδιαγγειακή νόσος προκαλείται από το φύλο (άνδρες κατά κύρια βάση), ηλικία, κάπνισμα, παχυσαρκία, διαβήτης,  ανθυγιεινός τρόπος ζωής. Κατά τη γενετική συμβουλευτική θα πρέπει να αξιολογηθεί ολόκληρο το οικογενειακό ιατρικό ιστορικό, ώστε να αποφασιστεί το εύρος των κλινικών και διαγνωστικών εξετάσεων που απαιτείται για την εξακρίβωση της γενετικής αιτιολογίας της νόσου.

Αναφορές

  1. Kawashiri, M., Nohara, A., Noguchi, T., Tada, H., Nakanishi, C., Mori, M., Konno, T., Hayashi, K., Fujino, N., Inazu, A., Kobayashi, J., Mabuchi, H. and Yamagishi, M. (2012). Efficacy and Safety of Coadministration of Rosuvastatin, Ezetimibe, and Colestimide in Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. The American Journal of Cardiology, 109(3), pp.364–369. doi:https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2011.09.019.
  2. Nomura, A., Tada, H., Okada, H., Nohara, A., Ishikawa, H., Yoshimura, K. and Kawashiri, M. (2018). Impact of genetic testing on low-density lipoprotein cholesterol in patients with familial hypercholesterolemia (GenTLe-FH): a randomised waiting list controlled open-label study protocol. BMJ Open, 8(12), p.e023636. doi:https://doi.org/10.1136/bmjopen-2018-023636.
  3. Welty, F.K. (2020). Hypobetalipoproteinemia and abetalipoproteinemia. Current Opinion in Lipidology, 31(2), pp.49–55. doi:https://doi.org/10.1097/mol.0000000000000663.

Άρθρο της HumanGenomics
Μιχαήλ Σεβνταλής
Βιοεπιστήμονας Γενετικής & Σύμβουλος Γενετικής

Related articles