Ο μεταβολισμός είναι η διεργασία που εξυπηρετεί όλες τις μοριακές λειτουργίες των κυττάρων σε έναν πολυκύτταρο οργανισμό. Με αυτό τον τρόπο, τα κύτταρα καλύπτουν τις ενεργειακές, ρυθμιστικές και αναπτυξιακές διεργασίες με σκοπό την επιβίωση τους. Αναλυτικότερα, στο κυτταρικό μεταβολισμό χιλιάδες γονίδια συμβάλλουν στην σωστή εκτέλεση ειδικών φυσικοχημικών κύκλων απορρόφησης-κατάλυσης θρεπτικών βιομορίων όπως (γλυκόζη, ιχνοστοιχεία & πεπτίδια) για την ενεργειακή κάλυψη του κυττάρου. Μεταλλάξεις σε κρίσιμα γονίδια του μεταβολισμού θα μπορούσαν να αδρανοποιήσουν την λειτουργία τους με αποτέλεσμα την παύση της μεταβολικής διαδικασίας σε ένα συγκεκριμένο στάδιο. Η ανεπάρκεια εκπλήρωσης των μεταβολικών οδών στο κύτταρο, τις περισσότερες φορές προξενεί οξείδωση, δημιουργία ελεύθερων ριζών, κυτταρικό θάνατο ακόμη και καρκίνο (Bošković et al., 2023).

Ο ρόλος του γονιδίου MTHFR στο κυτταρικό μεταβολισμό

Το γονίδιο MTHFR, είναι ένα ένζυμο μεθυλενοτετραϋδροφυλλικής αναγωγάσης που βρίσκεται στον επίτοπο του μικρού βραχίονα του χρωμόσωματος 1 στη γενετική θέση 1p36.22 και αποτελείται από 13 εξόνια. Έχει μήκος 7018bp και κωδικεύει λειτουργική πρωτεΐνη έκτασης 656 αμινοξέων μοριακού βάρους 70kDa. Το γονίδιο MTHFR συμβάλλει στην κατάλυση του φυλλικού οξέος γνωστή ως Β9 (βιταμίνη 9) στο κύτταρο διασπώντας την αντίδραση 5,10 μεθυλενοτετραϋδροφυλλικό σε 5 τετραϋδροφυλλικό, δηλαδή ευθύνεται στο μεταβολισμό της ομοκυστεΐνης σε μεθειονίνη (Raghubeer and Matsha, 2021). 

Η μεθειονίνη είναι χρήσιμο συστατικό σύνθεσης του DNA

Το φυλλικό οξύ μεταβολίζεται σε μεθειονίνη, η μεθειονίνη είναι ένα σημαντικό μόριο που χρησιμεύει στο σχηματισμό πουρίνων (στοιχείων των νουκλεοτιδίων) για την σύνθεση DNA/RNA μορίων. Επιπρόσθετα η μεθειονίνη ευθύνεται για τη επιγενετική ρύθμιση και προστασία της διπλής έλικας του DNA (DNA μεθυλίωση), την προστασία από τυχόν μεταλλάξεις, τη σύνθεση συγκεκριμένων αμινοξέων των πρωτεϊνών και την επιγενετική ρύθμιση του κυττάρου.

Μεταλλάξεις στο MTHFR μειώνουν την ενζυμική λειτουργία του μορίου

Περισσότερες από 40 παθολογικές μεταλλάξεις έχουν εντοπιστεί στο γονίδιο MTHFR. Με την πλειοψηφία να απαντούν στα εξόνια 5 & 6 που επηρεάζουν την ενζυμική δραστηριότητα της πρωτεΐνης και ευθύνονται για διαταραχές στον ανθρώπινο οργανισμό. Η ανεπάρκεια σύνθεσης της μεθειονίνης αφήνει ελεύθερο το τοπίο για τη πρόκληση γενετικής θραύσης στην έλικα του DNA. Σύγχρονες μελέτες έδειξαν ότι το MTHFR μπορεί να συνδράμει ως επικουρικό γονίδιο στην ανάπτυξη αιματολογικών καρκίνων οξείας μυελογενούς λευχαιμίας (ΟΜΛ) και περισσότερο της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας (ΧΜΛ). Επιπρόσθετες μελέτες έδειξαν πως η μειωμένη λειτουργία του MTHFR σχετίζεται με απώλεια εγκυμοσύνης και θρομβοφιλία (He et al., 2014).

Μεταλλάξεις στο γονίδιο MTHFR και έδειξαν μείωση της ενζυμικής δραστηριότητας της αναγωγάσης στο 10-20% σε ομόζυγους και 60% σε ετερόζυγους. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την αδυναμία εκτέλεσης του κύκλου φυλλικού οξέος και τη μετατροπή του σε μεθειονίνη, με αποτέλεσμα τη συσσώρευση περίσσειας ποσότητας ομοκυστεΐνης στο κύτταρο. Η ομοκυστεΐνη ελευθερώνεται στη κυκλοφορία του αίματος και τα αυξημένα επίπεδα της είναι τοξικά για τον οργανισμό. Έχει συσχετιστεί ότι, τα αυξημένα επίπεδα ομοκυστεΐνης διαβρώνουν το κυτταρικό τοίχωμα και αποδιατάσσουν τη θέση του σακχαροφωσφορικού σκελετού των νουκλεοτιδίων. Επιφέροντας έτσι σημαντικές βλάβες στο κυτταρικό γονιδίωμα.

Η υπερομοκυστεϊναιμία σχετίζεται με παθήσεις : 

  • Αυτόματη αποβολή κύησης (απώλεια εμβρύου)
  • Καρδιαγγειακά προβλήματα
  • Μυοσκελετική δυσλειτουργία
  • Ψυχιατρικά προβλήματα (αυτισμό, σχιζοφρένεια, Alzheimer)
  • Αιματολογικούς καρκίνους λευχαιμίες ΟΜΛ, ΧΜΛ

Γενετική Συμβουλευτική

Στη γενετική συμβουλευτική εφαρμόζουμε εξατομικευμένη καθοδήγηση στους υποψήφιους γονείς για τη σωστή διάγνωση πριν την τεκνοποίηση και σε άτομα με προηγούμενο οικογενειακό ιστορικό μεταβολικών, αιματολογικών και καρδιαγγειακών διαταραχών. Σκοπός είναι να εξακριβωθεί το αίτιο που προκαλεί τη νόσο, έτσι ώστε με διαφύλαξη να προχωρήσουμε με τον θεράποντα ιατρό στη πλήρη ίαση του ασθενούς. Ενώ, στους υποψήφιους γονείς σε μια ασφαλή κύηση δίχως επιπλοκές (Meng et al., 2022).

Η αξία του οικογενειακού ιστορικού λαμβάνει χώρα για την καταγραφή της υγείας του εξεταζόμενου αλλά και της οικογένειας του. Με σκοπό την ανίχνευση τυχόν επιπλοκών που ενδέχεται να εκδηλωθούν στους απογόνους είτε σε κάποια μέλη της οικογένειας. Κάθε γενετική μετάλλαξη ακολουθεί το δικό της πρότυπο κληρονόμησης. Συνεπώς, η επίσκεψη σας στο γενετικό σύμβουλο θα σας δώσει πληροφορίες σχετικά για την κατανόηση του προβλήματος σας αλλά και καθοδήγηση για τη πλήρη αποθεραπεία.

Αναφορές

  • Bošković, A., Ćuk, A., Vedrana Mandrapa, Ana Dugandžić Šimić, Ivona Cvetković, Martina Orlović Vlaho, Krešić, T., Tomić, T. and Vajdana Tomić (2023). Association of MTHFR polymorphism, folic acid and vitamin B12 with serum homocysteine levels in pregnant women. Biomolecules and Biomedicine. [online] doi:https://doi.org/10.17305/bb.2023.9260.
  • He, H., He, G., Wang, T., Cai, J., Wang, Y., Zheng, X., Dong, Y. and Lu, J. (2014). Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphisms contribute to acute myeloid leukemia and chronic myeloid leukemia susceptibilities: Evidence from meta-analyses. Cancer Epidemiology, 38(5), pp.471–478. doi:https://doi.org/10.1016/j.canep.2014.07.002.
  • Meng, X., Zheng, J., Sun, M., Lai, H., Wang, B., Yao, J. and Wang, H. (2022). Association between MTHFR (677C>T and 1298A>C) polymorphisms and psychiatric disorder: A meta-analysis. PLOS ONE, 17(7), p.e0271170. doi:https://doi.org/10.1371/journal.pone.0271170.
  • Raghubeer, S. and Matsha, T.E. (2021). Methylenetetrahydrofolate (MTHFR), the One-Carbon Cycle, and Cardiovascular Risks. Nutrients, [online] 13(12), p.4562. doi:https://doi.org/10.3390/nu13124562.

Άρθρο της HumanGenomics
Μιχαήλ Σεβνταλής
Βιοεπιστήμονας Γενετικής & Σύμβουλος Γενετικής

Related articles